Empieza exactamente donde terminaba la primera parte. El genio del inventor Flint Lockwoods acaba siendo reconocido por su ídolo Chester V, que lo invita a unirse a la The Live Corp Company, donde los inventores más brillantes del mundo crean nuevas tecnologías para el bienestar de la humanidad. La mano derecha de Chester es Barb: una orangutana dotada de un cerebro humano altamente evolucionado que le permite ser muy retorcida y manipuladora. El sueño de Flint cambia cuando descubre que la máquina de su invención, destinada a convertir el agua en alimentos, ha pasado a crear híbridos de animales-comida. Para salvar a la humanidad, Chester envía a Flint y a sus colegas a una peligrosa misión, que los llevará a enfrentarse a tacocodrilos, gambancés, quesoarañas con doble de bacon y otras criaturas igualmente extravagantes.
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